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共同利⽤・共同研究拠点
　　
　

採択課題の研究成果【令和6年度】

研究代表者：
東京大学医科学研究所　教授　佐藤 佳
医生研受入教員：
ウイルス制御分野　教授　橋口 隆生
研究課題：
世界的に流行する懸念があるSARS-CoV-2変異株の早期捕捉とその性状解明
研究成果：
公共データベースに登録されたウイルス配列情報を基に、世界で流行する変異株をバイオインフォマティクス解析し、変異株の出現をモニタリングした。その結果をもとに、変異株のスパイクタンパク質発現プラスミドおよびシュードウイルスを作製し、ウイルス学実験により変異株の性状解明した。更に、発現精製したスパイクタンパク質の構造解析に成功し、変異株研究の迅速な連携を実現した。特に本年度は、SARS-CoV-2の新興変異株であるEG.5.1, BA.2.86, JN.1について、ウイルスの感染性や免疫逃避メカニズムの理解を深めた。
研究代表者：
北海道大学大学院薬学研究院　教授　前仲 勝実
医生研受入教員：
ウイルス制御分野　教授　橋口 隆生
研究課題：
SARS-CoV-2変異ウイルスを制御する中和抗体開発に向けた分子基盤の解明
研究成果：
中和抗体によるCOVID-19治療は臨床症状の改善に一定の貢献を果たした。本研究では、抗体NT-108の治療効果をハムスターモデルで確認し、低用量でも防御効果があることを示した。さらに、SARS-CoV-2スパイクタンパク質との複合体の構造をクライオ電子顕微鏡による構造解析によって解明し、NT-108の中和メカニズムを構造的・機能的に明らかにした。これにより、変異株が免疫から逃れる仕組みも判明し、治療抗体の合理的設計に貢献する知見が得られた。
研究代表者：
岡山大学学術研究院医歯薬学域　教授　本田 知之
医生研受入教員：
RNAウイルス分野　教授　朝長 啓造
研究課題：
特定の細胞でのみ複製するエピゾーマルRNAウイルスベクターの開発
研究代表者：
鹿児島大学共同獣医学部・越境性動物疾病制御研究センター　准教授　松本 祐介
医生研受入教員：
RNAウイルス分野　教授　朝長 啓造
研究課題：
パラミクソウイルスゲノム複製におけるRule of Six存在意義の証明
研究代表者：
京都大学大学院医学研究科　准教授　野村 紀通
医生研受入教員：
微細構造ウイルス学分野　教授　野田 岳志
研究課題：
B型肝炎ウイルス感染制御に関するクライオ電子顕微鏡構造研究
研究成果：
①HBVが感染しない旧世界ザルのNTCPとヒトNTCPの構造比較から、HBV感染に厳密な種特異性が生じる要因を構造学的観点から解明した（Nature Commun., 2024)。
②コロナウイルス感染症の経口治療薬シーズ化合物を見出し、作用標的がSARS-CoV-2の膜蛋白質M proteinであることを特定した。当該化合物の作用機序を構造学的に明らかにした(Nature, 2025)。
研究代表者：
University of Cambridge – MRC Toxicology Unit, UK　Head of Electron Microscopy and Ultrastructural Pathology　Nobuhiro Morone
医生研受入教員：
微細構造ウイルス学分野　教授　野田 岳志
研究課題：
Ultrastructural pathology for airway defense mechanism
研究代表者：
大阪公立大学獣医学研究科　教授　堀江 真行
医生研受入教員：
微細構造ウイルス学分野　教授　野田 岳志
研究課題：
ボルナ病ウイルス1のNタンパク質-RNA複合体の形成機構の解析
研究成果：
これまでの研究において明らかにしたBoDV-1のN-RNA複合体の構造をもとに、Nタンパク質のRNA結合部位をアラニンに置換した変異体を大腸菌にて発現・精製し、クライオ電子顕微鏡解析を行った。その結果、野生型Nタンパク質で見られたようなリング状の多量体が観察され、Nタンパク質がRNA結合前に多量体を形成し、N-RNA複合体の基本骨格を組むという形成モデルを提唱した。
研究代表者：
Max Planck Institute of Biochemistry　Postdoc　Yoko Fujita-Fujiharu
医生研受入教員：
微細構造ウイルス学分野　教授　野田 岳志
研究課題：
In Situ Structural Analysis of the Ebola and Marburg Virus Nucleocapsid
研究成果：
本年度は、エボラウイルス様粒子内のヌクレオカプシド構造をクライオ電子顕微鏡による単粒子解析で解明し、VP24が核タンパク質–RNA複合体に異なる２つの様式で結合し、ウイルス増殖を制御する分子スイッチとして機能することを構造・機能両面から実証した。本成果はNature Communications誌に掲載された。
研究代表者：
滋賀医科大学　生化学・分子生物学講座　教授　縣 保年
医生研受入教員：
再生免疫学分野　教授　河本 宏
研究課題：
iPS細胞とゲノム編集を用いた効率のよいがん抗原特異的キラーT細胞の再生
研究代表者：
大阪大学感染症総合教育研究拠点　教授　伊勢 渉
医生研受入教員：
再生免疫学分野　准教授　宮崎 正輝
研究課題：
濾胞性ヘルパーT細胞の長期生存を支える分子機構の解明
研究代表者：
帝京大学先端総合研究機構　教授　月田 早智子
医生研受入教員：
統合生体プロセス分野　教授　近藤 玄
研究課題：
タイトジャンクション構成タンパク質の液-液相分離による上皮バリア制御
研究代表者：
大阪大学大学院生命機能研究科　教授　長澤 丘司
医生研受入教員：
統合生体プロセス分野　教授　近藤 玄
研究課題：
造血幹細胞ニッチの変容と再生を制御する分子機構の解明
研究成果：
我々は、筋肉、肺、大腸に存在する普遍的線維芽細胞について、CD248を特異的に発現すること、皮下に移植すると異所性に骨と骨髄が形成され、その中で、骨髄CAR細胞(造血幹細胞のニッチ細胞)の遺伝子発現特性と造血幹細胞維持能を持つ細胞に分化することを示した。また、これらの線維芽細胞を骨髄内に注入しても同様の細胞に分化した。これより、CAR細胞に分化できる普遍的線維芽細胞が様々な組織に存在することが明らかになり、線維芽細胞系列の細胞に階層性が存在することが初めて実証された。今後、分化の分子機構を解明することで、試験管内人工骨髄の開発や骨軟骨修復などの再生医療の基盤となる可能性がある。
研究代表者：
京都府立医科大学大学院医学研究科　教授　八木田 和弘
医生研受入教員：
統合生体プロセス分野　教授　近藤 玄
研究課題：
母子間における時間秩序統合原理の解明
研究成果：
これまでの我々の一連の研究から明らかになった母子同調成立時期に大きく発現が変化する遺伝子をノックアウトし、ターゲット遺伝子を欠損しているマウスを複数ライン作製した。これまでの研究から予測される遺伝子の欠損による表現型も現れており、目的とするノックアウトマウスの樹立が確実となっている。系統の保存とともに遺伝子発現の時系列解析を行うための予備実験と匹数確保を行った。発生初期と後期における胎児をサンプリングし、RNA-seq解析を実施した。現在、どのような遺伝子に発現変化が起こっているのか解析を行なっているところである。
研究代表者：
東京大学大学院薬学系研究科　教授　堀 昌平
医生研受入教員：
統合生体プロセス分野　准教授　廣田 圭司
研究課題：
制御性T細胞の不均一性形成メカニズムの解明
研究成果：
今年度、Th1型Tregに選択的に発現するクロノタイプの解析を進め、Th1型Tregに選択的に分化することを確認した。TCRクロノタイプ依存的なTh1型Treg分化機構としてcDC1に着目し、cDC1欠損マウスで分化が障害され、cDC1依存的に分化を誘導するTCRクロノタイプが存在することを示した。また、注目する2種類のTCRクロノタイプのトランスジェニックマウス作製を進め、ファウンダーマウスを得た。
研究代表者：
東京科学大学総合研究院難治疾患研究所（東京医科歯科大学難治疾患研究所）　教授　内田 智士
医生研受入教員：
病因免疫学分野　教授　伊藤 能永
研究課題：
免疫寛容誘導型mRNAワクチンの開発
研究成果：
mRNAの純度と、生体内投与後のタンパク質発現量、自然免疫応答の関係を調べた。投与系として、ワクチンで有望な脂質性ナノ粒子の筋肉内投与及びmRNA単体の皮内へのジェット投与を検討した。レポーターmRNAを用いた試験で、いずれの投与系でも、mRNAの純度向上により、マウス体内でのレポータータンパク質発現効率が増大し、自然免疫応答が軽減された。高純度なmRNAが免疫寛容誘導ワクチンの有力な構成要素となることが明らかとなった。
研究代表者：
東北大学医工学研究科　教授　小玉 哲也
医生研受入教員：
病因免疫学分野　教授　伊藤 能永
研究課題：
リンパ行性薬物送達法を用いた転移リンパ節に対する新たな免疫原性化学療法の開発
研究代表者：
広島大学大学院医系科学研究科　教授　宿南 知佐
医生研受入教員：
バイオメカニクス分野　教授　安達 泰治
研究課題：
線維軟骨性エンテーシスにおける形態形成のメカノ-シグナル連関機構の解明
研究成果：
線維軟骨性エンテーシスは、Scx⁺/Sox9⁺前駆細胞に由来する硝子軟骨と腱の二層構造を経て、成長に伴い四層構造を形成する。本研究では、Scx欠失マウスを用い、Sox9陽性細胞の減少、Gli1陽性細胞の散在、石灰化領域の減少、SclerostinやCol10の発現変化を示した。細胞分化と組織変形を統合した数理モデルでUFC/CFC分布と形成過程をin silicoで再現した。
研究代表者：
名古屋市立大学大学院医学研究科 脳神経科学研究所 腫瘍・神経生物学分野　教授　川内 大輔
医生研受入教員：
発生システム制御分野　教授　永樂 元次
研究課題：
ヒトES細胞を用いた上衣腫モデルの構築とその応用
研究代表者：
横浜市立大学大学院生命医科学研究科　准教授　禾 晃和
医生研受入教員：
生体膜システム分野　教授　秋山 芳展
研究課題：
クライオ電子顕微鏡とin vivo光架橋実験による膜内切断プロテアーゼと基質の結合様式の解明
研究成果：
超好熱菌Aquifex aeolicus由来RsePオルソログ（AaRseP）およびその活性変異体のクライオ電顕解析を行ったところ、活性中心近傍にリガンドが結合していることが明らかになった。質量分析や受入教員らと共同で行った生化学的解析から、大腸菌由来の膜タンパク質断片が結合していることが判明し、細胞膜上のAaRsePも同様の結合様式で基質と相互作用することが確かめられた。
研究代表者：
京都大学生命科学研究科　教授　青木 一洋
医生研受入教員：
数理生物学分野　教授　望月 敦史
研究課題：
構造理論と蛍光イメージング、光遺伝学を用いた細胞周期ネットワークの統合的理解
研究成果：
分裂酵母の細胞周期ネットワークに関して構造感度解析を行ったところ、複数の緩衝構造を有していることが明らかになった。これを検証するために、分裂酵母に緩衝構造外の分子を過剰発現させ、理論からの予想通り、緩衝構造外の摂動は緩衝構造内に影響を及ぼさないことを蛍光相互相関分光法（FCCS）により確かめた。これらの結果はプレプリントサーバーにデポジットし（Yamauchi, bioRxiv, 2025）、現在論文投稿中である。
研究代表者：
京都大学白眉センター　特定准教授　垣内 伸之
医生研受入教員：
幹細胞遺伝学分野　教授　遊佐 宏介
研究課題：
腫瘍組織と正常組織の自然選択の違いに基づいた新規治療標的の探索
研究代表者：
Sir William Dunn School of Pathology, University of Oxford　Professor　Fumiko Esashi
医生研受入教員：
幹細胞遺伝学分野　教授　遊佐 宏介
研究課題：
Genome-wide screening of factors affecting survivals of BRCA2- and PALB2-defective cancer
研究代表者：
University of Nottingham　Assistant Professor　Masaki Kinoshita
医生研受入教員：
幹細胞遺伝学分野　教授　遊佐 宏介
研究課題：
Genetic analysis of the formative pluripotency
研究代表者：
理化学研究所 生命医科学研究センター　チームリーダー　三好 知一郎
医生研受入教員：
幹細胞遺伝学分野　教授　遊佐 宏介
研究課題：
CRISPRスクリーニングを用いたヒトレトロトランスポゾンの転移制御因子の探索に関する研究
研究代表者：
理化学研究所開拓研究本部　主任研究員　眞貝 洋一
医生研受入教員：
幹細胞遺伝学分野　助教　西淵 剛平
研究課題：
新規L1トランスポゾン制御因子の同定と分子機構の解明
研究成果：
CRISPR技術とビオチンの近位標識技術を組み合わせたプロテオミクス手法により、H3K9メチルが無い細胞においてもヘテロクロマチン領域に結合している因子の解析を行なった。その結果、これまでヘテロクロマチンにおける機能について十分に解析されていない複数の候補因子を同定することができた。これらの候補因子の機能解析を完遂することはできなかったが、今後、本研究課題の内容について引き続き共同研究を行なう予定である。
研究代表者：
国立国際医療研究センター研究所 ウイルス構造機能研究部　テニュアトラック部長　町田 晋一
医生研受入教員：
幹細胞遺伝学分野　助教　西淵 剛平
研究課題：
CRISPRスクリーニングを用いたHIVキャプシドによる抗ウイルス応答制御の網羅的解析
研究成果：
まず、CRISPRスクリーニングによる網羅的解析を行うためのレポーターアッセイ系の構築を行なった。GFPを融合したHIV-1とHIV-2型の点変異を導入したものをそれぞれ感染させ、その感染効率を比較し、点変異による感染効率の低下を確認することができた。また、点変異を導入したキャプシドの構造を解くことに成功したが(2.65Å)、点変異ではなくHIV-2のキャプシドを利用する方が適切であることが判明したため、実験系の再構築を行なっている。
研究代表者：
京都大学大学院薬学研究科　助教　南條 毅
医生研受入教員：
がん・幹細胞シグナル分野　教授　伊藤 貴浩
研究課題：
特定のα-ケト酸選択的な新規化学蛍光プローブの開発
研究代表者：
名古屋大学大学院理学研究科　教授　松本 有樹修
医生研受入教員：
がん・幹細胞シグナル分野　准教授　服部 鮎奈
研究課題：
膵臓がんの発生におけるアミノ酸レベルとタンパク質翻訳の解析
研究成果：
Ribosome heterogeneityとは、細胞内や異なる細胞型間などで異なる特化したリボソームのことであり、特にがんの促進などに寄与するものはオンコリボソームと呼ばれる。今回我々は、膵管がんをモデルとして翻訳動態の変動を見いだし、さらにSel-TCP-MS法を用いてオンコリボソームを規定する可能性のある候補因子を同定した。今後それら知見を基にした治療の可能性について検討していく。
研究代表者：
鹿児島大学大学院医歯学総合研究科　教授　奥野 浩行
医生研受入教員：
幹細胞デコンストラクション分野　教授　今吉 格
研究課題：
長期記憶の時間的遷移に伴う責任大脳領域変化および分子機構の解明
研究成果：
これまで長期記憶（近時記憶）は海馬が、また、永続的記憶（遠隔記憶）は大脳皮質が責任領域であると考えられていた（Standard Consolidation Theory）。我々は、さらに海馬非依存的な記憶である遠隔記憶は想起されることにより再び海馬依存的になることを明らかにし、海馬依存性は動的に変化することを示した。また本共同研究で開発した2時点２色標識法を用いて海馬内で近時記憶と遠隔記憶に関わる細胞集団は異なることを明らかにした。これらは論文にまとめ、投稿に向けて最終化段階である。
研究代表者：
東京大学大学院工学系研究科　准教授　平林 祐介
医生研受入教員：
幹細胞デコンストラクション分野　教授　今吉 格
研究課題：
小胞体―ミトコンドリア間接触がマウス成体神経幹細胞の分化運命制御に果たす役割
研究成果：
小胞体―ミトコンドリア繋留因子であり、PTSDの原因遺伝子の重要な候補であるPDZD8のニューロン新生における役割の解明を行った。また、休眠期と活性化状態の神経幹細胞の基本的性質を明らかにするために、それぞれ状態にある培養神経幹細胞を電顕用にサンプリングし、解析を進めている。また、電子顕微鏡解析に有用なAPEX2発現マウスの共同開発を行った。
研究代表者：
理化学研究所開拓研究本部　基礎科学特別研究員　塩見 晃史
医生研受入教員：
ナノ生物工学分野　教授　新宅 博文
研究課題：
組織形成における生体秩序力学の網羅的解析
研究成果：
本年度は、1細胞レベルでの細胞表面張力と遺伝子発現を統合的に解析可能とする新規手法「ELASTomics」の測定対象を1細胞から多細胞系へと拡張し、MDCK細胞から形成される単層オルガノイドにおける細胞競合によるがん化細胞が排除過程において、力学特性の継時変化を可視化することに成功した。また、UCLAのDino Di Carlo教授との共同研究により、細胞変形能と遺伝子発現を統合解析する新たな手法として「MECHANOmics」を開発した。
研究代表者：
東京科学大学 総合研究院生体材料工学研究所（東京医科歯科大学生体材料工学研究所）　准教授　梨本 裕司
医生研受入教員：
ナノ生物工学分野　教授　新宅 博文
研究課題：
血管新生の多細胞の協調機序に迫る再構成血管モデルの分析手法の開発
研究代表者：
Assiut University　Assistant Professor　Mahmoud Nady Abdelmoez Atta
医生研受入教員：
ナノ生物工学分野　教授　新宅 博文
研究課題：
Profiling Dormant Cancer Cells through Mechanical and Transcriptomic Analysis
研究成果：
単一のがん細胞を異なる硬さ（0.2, 1.0, 3.2 kPa）のハイドロゲルビーズに封入し、力学的拘束下で培養した。
培養中、細胞は「増殖」「非増殖」「死滅」の3つの表現型に分かれた。
硬いゲル（≥1.0 kPa）では、初回分裂後に細胞周期が停止し、非増殖（休眠）状態への移行が見られた。
フローサイトメトリーにより、非増殖集団はG1後期で細胞周期が停止しており、4日目以降に集団が均衡状態に達した。
MKI67の発現低下、CDKN1AおよびSOX9の発現上昇が時間とともに観察された。
RNAシーケンスにより、βカテニン経路の抑制が確認された。
研究代表者：
京都大学大学院医学研究科　教授　竹内 理
医生研受入教員：
附属再生実験動物施設　助教　渡邊 仁美
研究課題：
炎症環境における骨髄造血適応を制御する転写後制御機構の解明