伊藤克彦^1,2、近藤玄³、宮地均⁴、菅井学⁵、金子嘉志¹、北野さつき⁴、渡邊仁美³、前田良太⁶、伊村明浩⁶、Yu Liu¹、伊藤千鶴⁷、糸原重美⁸、年森清隆⁹、藤田潤¹（１京都大学大学院医学研究科分子病診療学、２京都大学医学部附属病院医療器材部、３京都大学ウイルス・再生研究所統合生体プロセス分野、４京都大学ウイルス・再生研究所マウス作製支援チーム　、５福井大学学術研究院医学系部門分子遺伝学分野、６京都大学大学院医学研究科血液腫瘍内科、７千葉大学大学院医学研究院生殖生物医学講座、８理化学研究所脳神経科学研究センター行動遺伝学研究チーム、９千葉大学未来医療教育研究センター）

”Dephosphorylation of protamine 2 at serine 56 is crucial for murine sperm maturation in vivo”

Science Signaling (2019) 12(574):eaao7232
https://doi.org/10.1126/scisignal.aao7232

宮地均技術専門員、北野さつき技術専門職員、近藤玄教授、渡邊仁美助教は、京都大学大学院医学研究科伊藤克彦准教授（現：医学部附属病院准教授）を中心とする共同研究チームに参画し、精子の成熟にプロタミン分子の脱燐酸化が重要である事を見出しました。体の大部分を占める体細胞では、ヒストン蛋白が遺伝子の糸を巻き取る「糸車」として働いています。ヒストンは、様々な修飾（燐酸化、メチル化など）を受けて様々な働きをする事が知られてきました。一方、精子細胞は、成熟の過程で劇的な形態変化（クロマチンの凝集を伴うコンパクトな頭部、ミトコンドリアが移動して集まる体部、鞭毛を伴う尾部など）を起こしますが、この過程でヒストンがプロタミンに置き換わります。マウスやヒトでは、２種類のプロタミン（プロタミン１、プロタミン2）があり、プロタミンもヒストンと同様に燐酸化や脱燐酸化される事は約３０年前に報告されました。しかし、その修飾の生物学的意義は、長く不明のままでした。
研究チームは、シャペロン(Hspa4l)欠損マウスが、脱燐酸化酵素(Ppp1cc)欠損マウスと同様、精子の形態異常・不妊を示す事に注目して機序解明を目指し、プロタミン２の５６番目のセリンの脱燐酸化が、精子形成の最終段階である頭部形成やクロマチン凝集に重要である事を、ゲノム編集技術を用いて突き止めました。これは、修飾を受けたヒストンと同様に、プロタミンも修飾を受けて機能する事を示す一方、このマウスに似たヒトの男性不妊症の原因解明、治療研究が進む可能性があります。

図１.研究の概要
図２.シャペロン(Hspa4l)欠損マウスは、脱燐酸化酵素(Ppp1cc)欠損マウスと同様の精子頭部の形態異常を示すが、ゲノム編集技術を用いてプロタミン２の５６番目のセリンをアラニンに置換して脱燐酸化と同等の状態にすると正常形態に戻り、受精能が回復しました。
図３.研究成果が発刊号の表紙を飾りました。